די דריי ווינערז פון די 2019 נאָבעל פרייז אין פיזיאַלאַדזשי אָדער מעדיסינע, וויליאם דזשי. קאַעלין, דזשר., גרעג ל. סעמענזאַ און האר פעטרוס דזש. ראַטקליפע האָבן שוין וואַן די 2016 לאַסקער פרייז אין יקערדיק מעדיסינע פֿאַר זייער אַרבעט אויף ווי סעלז זינען און אַדאַפּט זיך. צו כייפּאַקסיאַ, אַזוי עס איז נישט דער הויפּט חידוש. זיי דיסקאַווערד און יידענאַפייד די שליסל מאַלאַקיול היפּאָקסיאַ-ינדוסאַבאַל פאַקטאָר 1 (HIF-1). הייַנט מיר ווילן צו גיין צוריק צו דער אָנהייב פון די לערנען, וואָס איז עריטהראָפּאָיעטין, אָדער EPO, אַ נס מאַלאַקיול.

עס איז די מערסט וויכטיק פאַקטאָר אין פּראָדוקציע פון ​​רויט בלוט סעלז

רויט בלוט צעלן זענען די מערסט שעפעדיק טיפּ פון בלוט סעלז אין די בלוט, און זענען די הויפּט מיטל פֿאַר טראַנספּאָרטינג זויערשטאָף און טשאַד דייאַקסייד דורך די בלוט פון ווערביבייץ. עריטהראָסיטעס זענען דזשענערייטאַד אין די ביין מאַרך: העמאַטאָפּאָיעטיק סטעם סעלז ערשטער צעשפּרייטן און דיפערענשיייט אין פּראָגעניטאָרס פון פאַרשידן בלוט סעלז, און עריטהראָיד פּראָגעניטאָרס קענען ווייַטער דיפערענשיייט און דערוואַקסן אין עריטהראָסיטעס. אונטער נאָרמאַל טנאָים, דער פּראָדוקציע קורס פון עריטהראָסיטע איז זייער נידעריק, אָבער אונטער דרוק אַזאַ ווי בלידינג, העמאָליסיס און כייפּאַקסיאַ, דער קורס פון עריטהראָסיטע פּראָדוקציע קענען זיין געוואקסן אַרויף צו אַכט מאל. אין דעם פּראָצעס, עריטהראָפּאָיעטין עפּאָ איז איינער פון די מערסט וויכטיק סיבות.

EPO איז אַ האָרמאָנע סינטאַסייזד דער הויפּט אין די ניר. זייַן כעמישער נאַטור איז אַ העכסט גלייקאַסילייטיד פּראָטעין. פארוואס אין די קידניז? בעערעך אַ ליטער פון בלוט פלאָוז דורך די קידניז יעדער מינוט, אַזוי זיי קענען געשווינד און יפישאַנטלי דעטעקט ענדערונגען אין זויערשטאָף לעוועלס אין די בלוט. ווען זויערשטאָף לעוועלס אין די בלוט זענען נידעריק, די קידניז ריספּאַנד געשווינד און פּראָדוצירן גרויס אַמאַונץ פון EPO. די יענער סערקיאַלייץ דורך די בלאַדסטרים צו די ביין מאַרך, ווו עס פּראַמאָוץ די קאַנווערזשאַן פון עריטהראָיד פּראָגעניטאָר סעלז אין רויט בלוט סעלז. דערוואַקסן רויט בלוט סעלז זענען באפרייט פון די ביין מאַרך אין די סערקיאַלאַטאָרי סיסטעם צו פֿאַרבעסערן די גוף ס פיייקייַט צו בינדן צו זויערשטאָף. ווען די קידניז זינען אַ פאַרגרעסערן אין זויערשטאָף אין די בלוט, זיי רעדוצירן עפּאָ פּראָדוקציע, וואָס אין קער ראַדוסאַז די סומע פון ​​רויט בלוט סעלז אין די ביין מאַרך.

דעם מאכט אַ גאנץ אַדזשאַסטמאַנט שלייף. אָבער, מענטשן לעבעדיק אין הויך הייך און עטלעכע אַנעמיאַ פּאַטיענץ אָפט טרעפן די צושטאַנד פון קאַנטיניואַסלי נידעריק בלוט זויערשטאָף מדרגה, וואָס קענען נישט פאַרענדיקן די אויבן סערקיאַליישאַן און סטימולירן די ניר צו קאַנטיניואַסלי ויסשיידן EPO, אַזוי אַז די בלוט EPO קאַנסאַנטריישאַן איז העכער ווי פּראָסט מענטשן.

עס האָט געדויערט קימאַט 80 יאָר צו אַנטדעקן עס

ווי פילע הויפּט דיסקאַוועריז, סייאַנטיס 'פארשטאנד פון EPO איז נישט גלאַט געפארן, מיט פֿראגן און טשאַלאַנדזשיז צוזאמען דעם וועג. עס האָט געדויערט קימאַט 80 יאָר פון דער באַגריף פון EPO צו די לעצט פעסטקייַט פון די ספּעציפיש מאַלאַקיול.

אין 1906, פראנצויזיש סייאַנטיס קאַרנאָט און דעפלאַנדרע ינדזשעקטיד נאָרמאַל ראַבאַץ מיט די סערום פון אַנעמיק ראַבאַץ און געפונען אַז די רויט בלוט צעל ציילן אין די פּלאַזמע פון ​​נאָרמאַל ראַבאַץ געוואקסן. זיי געגלויבט אַז עטלעכע הומאָראַל סיבות אין די פּלאַזמע קען סטימולירן און רעגולירן די פּראָדוקציע פון ​​רויט בלוט סעלז. דאָס איז געווען דער ערשטער EPO באַגריף פּראָוטאַטייפּ. צום באַדויערן, די רעזולטאַטן זענען נישט רעפּליקייטיד אין סאַבסאַקוואַנט דעקאַדעס, דער הויפּט ווייַל די ציילן פון נייַ רויט בלוט סעלז איז נישט פּינטלעך.

רייסמאַן און רוהענסטראָטה-באַוער ס פּאַראַביאָסיס עקספּערימענט אין 1950 צוגעשטעלט טאַקע שטאַרק זאָגן. זיי האָבן סורגיקאַללי לינגקט די סערקיאַלאַטאָרי סיסטעמען פון צוויי לעבעדיק ראַץ, פּלייסינג איינער אין אַ כייפּאַקסיק סוויווע און די אנדערע ברידינג נאָרמאַל לופט. ווי אַ רעזולטאַט, ביידע מיסע געשאפן מאַסיוו אַמאַונץ פון רויט בלוט סעלז. עס איז קיין צווייפל אַז עס איז אַ האָרמאָנע אין די בלאַדסטרים וואָס סטימיאַלייץ די פּראָדוקציע פון ​​רויט בלוט סעלז, פֿון וואָס EPO באַקומען זיין נאָמען. אויף די אנדערע האַנט, EPO איז זייער שפּירעוודיק צו כייפּאַקסיאַ.

וואָס מאַלאַקיול איז EPO? עס האָט געדויערט 30 יאָר דער אמעריקאנער געלערנטער גאָלדוואַסער צו לעסאָף דערקלערן דעם פּראָבלעם אויף די בייאָוקעמיקאַל מדרגה. אויב אַ אַרבעטער וויל טאָן אַ גוט אַרבעט, ער מוזן ערשטער שלייַפן די מכשירים. די פֿונקציע פון ​​EPO איז צו סטימולירן נייַ רויט בלוט סעלז, אָבערדי ציילן פון די יענער איז נישט פּינטלעך. די מערסט וויכטיק פאַנגקשאַנאַל מאַלאַקיול אין רויט בלוט סעלז איז העמאָגלאָבין מיט העמ, וואָס כּולל אַ פעראַס יאָן אין זייַן צענטער. דער קאָלעקטיוו פון גאָלדוואַסער האָט אנגעצייכנט נייַ-געבוירן רויט בלוט סעלז מיט ראַדיאָאַקטיוו אייַזן יסאָטאָפּעס און דעוועלאָפּעד אַ שפּירעוודיק אופֿן פֿאַר דיטעקטינג EPO טעטיקייט. דאָס מאכט עס מעגלעך צו יזאָלירן און רייניקן זייער נידעריק קאַנסאַנטריישאַנז פון EPO (נאַנאָגראַמז פּער מילאַליטער) פון כייַע פליסיק סאַמפּאַלז. אָבער די אפגעזונדערטקייט פון EPO איז געווען גאָר שווער. זיי זענען סוויטשט פון ניר צו אַנעמיק שעפּס פּלאַזמע, צו די פּישעכץ פון פּאַטיענץ מיט שטרענג אייַזן דיפישאַנסי רעכט צו האָאָקוואָרם ינפעקציע, און לעסאָף, אין 1977, פּיוראַפייד 8 מילאַגראַמז פון מענטשלעך עפּאָ פּראָטעין פון 2,550 ליטער פון פּישעכץ פון יאַפּאַניש פּאַטיענץ מיט אַפּלאַסטיק אַנעמיאַ.

אין 1985, די פּראָטעין סיקוואַנסינג און דזשין קלאָונינג פון מענטשלעך EPO זענען געענדיקט. די עפּאָ דזשין ענקאָוד אַ פּאָליפּעפּטידע מיט 193 אַמינאָ רעזאַדוז, וואָס ווערט אַ דערוואַקסן פּראָטעין קאַמפּאָוזד פון 166 אַמינאָ זויער רעזאַדוז נאָך די סיגנאַל פּעפּטייד איז קליפּט בעשאַס ויסשיידונג, און כּולל 4 זייטלעך פֿאַר גלייקאַסיליישאַן מאָדיפיקאַטיאָן. אין 1998, די NMR לייזונג סטרוקטור פון EPO און די קריסטאַל סטרוקטור פון EPO און זייַן רעסעפּטאָר קאָמפּלעקס זענען אַנאַלייזד. אין דעם פונט, מענטשן האָבן די מערסט ינטואַטיוו פארשטאנד פון EPO.

ביז איצט, באַהאַנדלונג פֿאַר אַנעמיאַ יוזשאַוואַלי פארלאנגט בלוט טראַנספוסיאָנס צו ריפּלעניש די דיפישאַנסי פון רויט בלוט סעלז. ווי מענטשן לערנען מער וועגן EPO, ינדזשעקטינג עס צו סטימולירן רויט בלוט צעל פּראָדוקציע אין זייער אייגן ביין מאַרך האט געמאכט דעם פּראָבלעם גרינגער. אָבער רייניקן EPO גלייַך פון גוף פלוידס, ווי גאָלדוואַסער האט, איז שווער און ייעלדס זענען נידעריק. די באַשטימונג פון EPO פּראָטעין און דזשין סיקוואַנס געמאכט עס מעגלעך צו פּראָדוצירן רעקאָמבינאַנט מענטשלעך EPO אין גרויס קוואַנטאַטיז.

עס איז געווען דורכגעקאָכט דורך אַ ביאָטעטשנאָלאָגי פירמע גערופֿן אַפּפּליעד מאָלעקולאַר גענעטיקס (אַמגען). Amgen איז געגרינדעט אין 1980 מיט בלויז זיבן מיטגלידער, כאָופּינג צו מאַכן ביאָפאַרמאַסוטיקאַלז מיט די דעמאָלט-ימערדזשינג טעקניקס פון מאָלעקולאַר ביאָלאָגי. ינטערפעראָן, גראָוט האָרמאָנע ריליסינג פאַקטאָר, העפּאַטיטיס ב וואַקצין, עפּאַדערמאַל גראָוט פאַקטאָר זענען געווען צווישן די הייס נעמען אויף זייער רשימה פון טאַרגאַץ, אָבער קיינער פון די פרווון סאַקסידאַד. ביז 1985, Lin Fukun, אַ כינעזיש געלערנטער פון טייוואַן, טשיינאַ, קלאָונד די דזשין פון מענטשלעך עפּאָ, און דעמאָלט איינגעזען די פּראָדוקציע פון ​​סינטעטיש עפּאָ ניצן דנאַ רעקאָמבינאַטיאָן טעכנאָלאָגיע.

רעקאָמבינאַנט מענטש עפּאָ האט די זעלבע סיקוואַנס ווי ענדאָגענאָוס עפּאָ פּראָטעין, און אויך האט ענלעך גלייקאַסיליישאַן מאָדיפיקאַטיאָן. געוויינטלעך, רעקאָמבינאַנט מענטש עפּאָ אויך האט די טעטיקייט פון ענדאָגענאָוס עפּאָ. אין יוני 1989, Amgen ס ערשטער פּראָדוקט, רעקאָמבינאַנט מענטש עריטהראָפּאָיעטין עפּאָגען, איז געווען באוויליקט דורך די יו. עס. פדאַ פֿאַר די באַהאַנדלונג פון אַנעמיאַ געפֿירט דורך כראָניש רענאַל דורכפאַל און אַנעמיאַ אין דער באַהאַנדלונג פון היוו ינפעקציע. די פארקויפונג פון Epogen איז געווען $ 16 מיליאָן אין בלויז דריי חדשים. אין די ווייַטער צוויי יאָרצענדלינג, Amgen דאַמאַנייטאַד די מאַרק פֿאַר ריאַסעמבאַלד מענטשלעך EPO. Epogen געבראכט Amgen $ 2.5 ביליאָן אין רעוועך אין 2010 אַליין. אין 2018, Amgen ס לאַגער מאַרק ווערט איז געווען $ 128.8 ביליאָן, מאכן עס די אַכט גרעסטער פאַרמאַסוטיקאַל פירמע אין דער וועלט.

עס איז כדאי צו באמערקן אַז Amgen האָט ערשט געארבעט מיט גאָלדוואַסער צו צושטעלן פּיוראַפייד מענטש EPO פּראָטעינס פֿאַר סיקוואַנסינג, אָבער גאָלדוואַסער און Amgen באַלד געפאלן אויס רעכט צו אידעישע דיפעראַנסיז. גאָלדוואַסער און זיין אוניווערסיטעט פון טשיקאַגאָ, וואָס האָט דורכגעקאָכט יקערדיק פאָרשונג, קיינמאָל געדאַנק צו פּאַטענטירן דעם האָרמאָנע וואָס ער דיסקאַווערד, און אַזוי האָבן נישט באקומען קיין פּעני פֿאַר EPO ס ריזיק געשעפט הצלחה.

עס - ווי איז עס אַ סטימולאַנט

ווען מיר אָטעמען, זויערשטאָף גייט אריין די מיטאָטשאָנדריאַ פון די סעלז צו פאָר די רעספּעראַטאָרי קייט און פּראָדוצירן מאַסיוו אַמאַונץ פון ATP, די הויפּט מקור פון ענערגיע אין אונדזער ללבער. אַנעמישע מענטשן האָבן נישט גענוג געזונט רויט בלוט סעלז, און די מערסט באַלדיק ווירקונג איז אַז זיי נעמען נישט אין גענוג זויערשטאָף, וואָס מאכט זיי פילן מיד, ענלעך צו ברידינג פּראָבלעמס בעשאַס אַ לאַנג לויפן. ווען ינדזשעקטיד מיט רעקאָמבינאַנט מענטש EPO, אַנעמיאַ פּאַטיענץ 'ללבער פּראָדוצירן מער רויט בלוט סעלז,פירן מער זויערשטאָף, און פּראָדוצירן מער פון די ענערגיע מאַלאַקיול אַטפּ, יפעקטיוולי ריליווינג סימפּטאָמס.

אָבער, עטלעכע ספּאָרט טוערס האָבן אויך אנגעהויבן צו טראַכטן וועגן רעקאָמבינאַנט מענטש EPO. אויב די קינסטלעך רעקאָמבינאַנט האָרמאָנע פון ​​EPO טיפּ איז געניצט צו סטימולירן די אַטליץ 'גוף צו פּראָדוצירן מער רויט בלוט סעלז, עס איז מעגלעך צו פֿאַרבעסערן די אַטליץ' פיייקייט צו באַקומען זויערשטאָף און פּראָדוצירן ענערגיע מאַלאַקיולז, וואָס קענען אויך פֿאַרבעסערן די פאָרשטעלונג פון אַטליץ אין ענדעראַנס. געשעענישן אַזאַ ווי סייקלינג, לאַנג-ווייַטקייט פליסנדיק און קרייַז-לאַנד סקיינג. א 1980 פּאַפּיר אין דער זשורנאַל פון אַפּפּליעד פיזיאַלאַדזשי געוויזן אַז בלוט סטימיאַלאַנץ (עריטהראָפּאָיעטין, קינסטלעך זויערשטאָף קאַריערז און בלוט טראַנספוסיאָנס) קענען פאַרגרעסערן ענדעראַנס מיט 34 פּראָצענט. אויב אַטליץ נוצן די EPO, זיי קענען לויפן 8 קילאָמעטערס אויף די טרעדמיל אין 44 סעקונדעס ווייניקער צייט ווי פריער. אין פאַקט, סייקלינג און מאַראַטהאָנס זענען די ערגסט אַפענדערז פֿאַר EPO סטימיאַלאַנץ. בעשאַס די 1998 טור דע פֿראַנקרייַך, אַ שפּאַניש מאַנשאַפֿט דאָקטער פֿאַר די פעסטינאַ מאַנשאַפֿט איז ערעסטיד בייַ די פראנצויזיש גרענעץ מיט 400 לאגלען פון קינסטלעך רעקאָמבינאַנט עפּאָ! דער רעזולטאַט, פון קורס, איז געווען אַז די גאנצע מאַנשאַפֿט איז קיקט אויס פון די טור און באַנד.

דער אינטערנאציאנאלע אָלימפּיק קאַמיטי האָט צוגעגעבן EPO צו זיין פאַרבאָטן רשימה ביי די 1992 באַרסעלאָנאַ שפּילערייַ, אָבער ריאָרגאַנייזינג מענטשלעך EPO טעסטינג איז געווען אַזוי שווער אַז איידער די 2000 גאַמעס, עס איז קיין וועג צו יפעקטיוולי דעטעקט צי אַטליץ נוצן עס. עס זענען עטלעכע סיבות: 1) EPO אינהאַלט אין גוף פלוידס איז זייער נידעריק, און EPO פּער מל פון בלוט אין נאָרמאַל מענטשן איז וועגן 130-230 נאַנאָגראַם; 2) די אַמינאָ זויער זאַץ פון קינסטלעך רעקאָמבינאַנט עפּאָ איז פּונקט די זעלבע ווי אַז פון מענטש ענדאָגענאָוס עפּאָ פּראָטעין, בלויז די פאָרעם פון גלייקאַסיליישאַן איז זייער אַ ביסל אַנדערש; 3) די האַלב-לעבן פון עפּאָ אין די בלוט איז בלויז 5-6 שעה, און עס איז בכלל אַנדיטעקטאַבאַל 4-7 טעג נאָך די לעצטע ינדזשעקשאַן; 4) דער יחיד EPO מדרגה איז זייער אַנדערש, אַזוי עס איז שווער צו פאַרלייגן אַן אַבסאָלוט קוואַנטיטאַטיווע נאָרמאַל.

זינט 2000, WADA האט געוויינט פּישעכץ טעסטינג ווי דער בלויז וויסנשאפטלעכע וועראַפאַקיישאַן אופֿן פֿאַר דירעקט דיטעקשאַן פון רעקאָמבינאַנט EPO. רעכט צו די קליין דיפעראַנסיז צווישן די גלייקאָוילייטיד פאָרעם פון די קינסטלעך רעקאָמבינאַנט EPO און די פון די מענטשלעך EPO, די באפוילן פּראָפּערטיעס פון די צוויי מאַלאַקיולז זענען זייער קליין און קענען זיין אונטערשיידן דורך אַן עלעקטראָפאָרעסיס אופֿן גערופן יסאָעלעקטריק פאָוקיסינג, וואָס איז די הויפּט סטראַטעגיע פֿאַר די דירעקט דיטעקשאַן פון די קינסטלעך רעקאָמבינאַנט עפּאָ. אָבער, עטלעכע רעקאָמבינאַנט עפּאָ אויסגעדריקט דורך מענטשלעך דערייווד סעלז געוויזן קיין חילוק אין גלייקאַסיליישאַן, אַזוי עטלעכע עקספּערץ סאַגדזשעסטיד אַז עקסאָגענאָוס עפּאָ און ענדאָגענאָוס עפּאָ זאָל זיין אונטערשיידן דורך פאַרשידענע טשאַד יסאָטאָפּע אינהאַלט.

אין פאַקט, עס זענען נאָך לימיטיישאַנז אין פאַרשידענע טעסטינג מעטהאָדס פֿאַר EPO. למשל, לאַנס אַרמסטראָנג, די אמעריקאנער סייקלינג לעגענדע, אַדמיטאַד צו נעמען EPO און אנדערע סטימיאַלאַנץ בעשאַס זיין זיבן טור דע פֿראַנקרייַך וויקטאָריעס, אָבער ער איז נישט אַקשלי באשטעטיקט positive פֿאַר EPO אין קיין דאָפּינג פּראָבע אין דער צייט. מיר מוזן נאָך וואַרטן און זען צי עס איז "איין פֿיס העכער" אָדער "איין פֿיס העכער".

ווי מאכט עס אַ נאָבעל פרייז

א לעצט וואָרט וועגן די פֿאַרבינדונג צווישן EPO און די 2019 נאָבעל פרייז אין פיזיאַלאַדזשי אָדער מעדיצין.

EPO איז די מערסט טיפּיש פאַל פון מענטש גוף ס מערקונג און ענטפער צו כייפּאַקסיאַ. דעריבער, Semenza און Ratcliffe, צוויי נאָבעל לאַורעאַטעס, אויסדערוויילט EPO ווי די סטאַרטינג פונט צו לערנען די מעקאַניזאַם פון צעל מערקונג און אַדאַפּטיישאַן צו כייפּאַקסיאַ. דער ערשטער שריט איז געווען צו געפֿינען די עלעמענטן פון EPO דזשין וואָס קען רעספּאָנד צו זויערשטאָף ענדערונגען. Semenza יידענאַפייד אַ שליסל 256-באַזע ניט-קאָדינג סיקוואַנס אין די 3 'דאַונסטרים סוף פון די דזשין קאָדירונג EPO, געהייסן די היפּאָקסיאַ ענטפער עלעמענט. אויב דער עלעמענט סיקוואַנס איז מיוטייטיד אָדער אויסגעמעקט, די פיייקייט פון די EPO פּראָטעין צו ריספּאַנד צו כייפּאַקסיאַ איז זייער רידוסט. אויב די עלעמענט סיקוואַנס איז פיוזד צו די דאַונסטרים 3 'סוף פון אנדערע גענעס וואָס זענען נישט פארבונדן מיט כייפּאַקסיאַ, די מאַדאַפייד גענעס אויך ווייַזן EPO-ווי אַקטאַוויישאַןאונטער היפּאָקסיאַ טנאָים.

Ratcliffe און זיין קאָלעקטיוו דעמאָלט דיסקאַווערד אַז דעם כייפּאַקסיק ענטפער עלעמענט איז ניט בלויז פאָרשטעלן אין די ניר אָדער לעבער סעלז פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר די פּראָדוקציע פון ​​EPO, אָבער אויך אין פילע אנדערע צעל טייפּס וואָס קענען פונקציאָנירן אונטער כייפּאַקסיק טנאָים. אין אנדערע ווערטער, דער ענטפער צו היפּאָקסיאַ קען נישט זיין ספּעציפיש צו EPO, אָבער אַ מער וויידספּרעד דערשיינונג אין סעלז. די אנדערע סעלז, וואָס זענען נישט פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר EPO פּראָדוקציע, מוזן אַנטהאַלטן מאַלאַקיולז (אַזאַ ווי טראַנסקריפּציע סיבות פאַראַנטוואָרטלעך פֿאַר ווענדן אויף דזשין אויסדרוק) וואָס זינען ענדערונגען אין זויערשטאָף קאַנסאַנטריישאַן און בינדן צו כייפּאַקסיק ענטפער עלעמענטן צו קער אויף גענעס אַזאַ ווי EPO.